Epigenética y biomarcadores moleculares
Antecedentes del tema
La epigenética es un área emergente y el funcionamiento de una gran cantidad de los mecanismos epigenéticos no se conocen todavía; sin embargo, es un tema apasionante y cada vez más relevante porque explica varios fenómenos que no habían sido explicados hasta ahora por la genética.
El término “biomarcador” se utiliza para medir una interacción entre un sistema biológico y un agente de tipo químico, físico o biológico, la cual es evaluada como una respuesta funcional o fisiológica, que ocurre a nivel celular o molecular y además está asociada con la probabilidad del desarrollo de una enfermedad. La interacción depende de las características heredadas y adquiridas del individuo (o del sistema biológico), y de las circunstancias de la exposición, y como resultado es posible no encontrar efecto o tener algún efecto adverso
Los biomarcadores se encuentran diferenciados en tres tipos: Biomarcador de exposición, el cual evalúa en un organismo la presencia de una sustancia exógena, un metabolito o el producto de la interacción entre el agente xenobiótico (compuestos naturales o sintéticos del ambiente que el organismo metaboliza y acumula) y una molécula o célula diana. Biomarcador de Efecto, que evalúa la alteración bioquímica, fisiológica o de comportamiento producida en el organismo que puede ser asociada con una enfermedad. Biomarcadores de Susceptibilidad, es un indicador de la capacidad heredada o adquirida de un organismo para responder a la exposición a una sustancia xenobiótica. Las categorías pueden traslaparse en algunas ocasiones.
Bases teóricas
Waddington, biólogo del desarrollo y embriólogo en 1942 acuñó el término de epigenética como: “la rama de la biología que estudia los factores que interactúan entre genes y sus productos que determinan el fenotipo”. Actualmente se define como la ciencia que estudia los cambios en la expresión y función del gen por factores ambientales, sin alteraciones en la secuencia del ADN afectando sólo al fenotipo y no al genotipo, pudiendo ser reversibles y heredables.
Los principales mecanismos en epigenética son metilación del ADN, modificación de las histonas, micro ARN y posicionamiento del nucleosoma. Por medio de los cuales se logra activar o silenciar la expresión de los genes, siendo la metilación del ADN el más estudiado en mamíferos.
En las células eucariontes el ADN se encuentra confinado en el núcleo y plegado parcialmente en un complejo proteína-ADN denominado «nucleosoma». Este nucleosoma está constituido por un octámero de proteínas llamadas histonas, cubiertas por 146 pb de ADN. Dicha estructura puede ser transformada por modificaciones tanto a nivel del ADN como de las histonas, generando regiones del ADN expuestas en mayor o menor grado a la maquinaria transcripcional. Los fenómenos moleculares que cambian estas estructuras, ADN y/o histonas, son denominados modificaciones epigenéticas. Los múltiples tipos de modificaciones epigenéticas existentes conducen a un nivel complejo y dinámico de interacciones y estructuras proteína-ADN que permiten la regulación de la expresión de genes a corto y a largo plazo. Los mecanismos moleculares considerados epigenéticos incluyen metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de histonas, modificación de cromatina dependiente de ATP y ARN no codificantes.
Mecanismos epigenéticos y sus efectos sobre la expresión de genes
La expresión de genes puede ser controlada a mediano y largo plazo modificando tanto los sitios de unión de factores de transcripción (FT) y la polimerasa de ARN (Pol II) sin mutar la secuencia primaria del ADN, así como la unión del ADN a las histonas (octámeros verdes y rojos). En la parte superior se indican aquellas modificaciones epigenéticas asociadas positivamente con la accesibilidad a la cromatina (histonas en verde), permitiendo la unión de la maquinaria transcripcional y la expresión génica. En contraste los mecanismos epigenéticos enlistados en la parte inferior reducen la accesibilidad a la cromatina (histonas en rojo), generando regiones con una estructura «cerrada» o evitando la unión de factores de transcripción al ADN mediante su metilación (círculos rojos unidos mediante una cinta púrpura al ADN).
La evidencia actual muestra que los mecanismos epigenéticos participan activamente durante el desarrollo temprano, tanto en condiciones normales como subóptimas.
La epigenética representa el futuro de la prevención y tratamiento de muchas enfermedades y a medida que se conozcan los cambios específicos que caracterizan a cada condición patológica podremos entender mejor los mecanismos y determinar conductas más eficaces para asegurar la salud del humano.
Los biomarcadores ayudan junto a la epigenética a comprender el origen de la causa de las enfermedades incluidas en el genotipo de los organismos.
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